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ISO 10993《醫療器械生物學評價》是由醫療促進協會（AAMI）與國際標準化組織（ISO）合作制定的一系列國際公認并被普遍接受的標準文件和指導原則。它詳細地描述了由聚合物、陶瓷和金屬所制成的醫療用材料的細節特征和生物相容性，并代表了當今國際醫療器械生物學評價的發展方向和最新技術要點。近十年來，ISO連續發布了20 個部分的系列標準文件（其中第8 部分已經被ISO廢除），該系列標準文件自1997 年起已經按照等同采用（IDT）的方式陸續轉化成我國國家系列標準（GB/T 16886）。GB/T 16886 作為我國重要的系列標準，完善了醫療器械生物學評價的標準體系，為企業提供了詳細的技術支持，并提升我國醫療器械生物學評價水平，也為我國醫療器械的人體安全性提供保障。GB/T 16886 第18 部分為材料的化學表征，與該標準相關的如何良好的對醫療器械產品進行材料化學表征一直以來是業界普遍關注的話題。鑒于此，本文將重點從如何進行醫療器械產品的材料化學表征進行分析和探討。

1.GB/T 16886《醫療器械生物學評價》系列標準

① GB/T 16886.1-2011 醫療器械生物學評價 第1 部分：風險管理過程中的評價與試驗；②GB/T 16886.2-2011醫療器械生物學評價 第2 部分：動物福利要求；③GB/T 16886.3-2008 醫療器械生物學評價 第3 部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗；④GB/T 16886.4-2003 醫療器械生物學評價 第4 部分：與血液相互作用試驗選擇；⑤GB/T 16886.5-2003 醫療器械生物學評價 第5 部分：體外細胞毒性試驗；⑥GB/T 16886.6-2015 醫療器械生物學評價 第6 部分：植入后局部反應試驗；⑦GB/T 16886.7-2015 醫療器械生物學評價 第7 部分：環氧乙烷滅菌殘留量；⑧GB/T 16886.9-2001 醫療器械生物學評價 第9 部分：潛在降解產物的定性和定量框架；⑨GB/T 16886.10-2005 醫療器械生物學評價 第10 部分：刺激與遲發型超敏反應試驗；⑩GB/T 16886.11-1997 醫療器械生物學評價 第11 部分：全身毒性試驗；kGB/T16886.12-2005醫療器械生物學評價 第12 部分：樣品制備與參照樣品；lGB/T 16886.13-2001 醫療器械生物學評價 第13 部分：聚合物醫療器械的降解產物的定性與定量；mGB/T 16886.14-2003 醫療器械生物學評價 第14部分：陶瓷降解產物的定性與定量；nGB/T 16886.15-2003醫療器械生物學評價 第15 部分：金屬與合金降解產物的定性與定量；oGB/T 16886.16-2013 醫療器械生物學評價 第16 部分：降解產物與可瀝濾物毒代動力學研究設計；pGB/T 16886.17-2005 醫療器械生物學評價 第17 部分：可瀝濾物允許限量的建立；qGB/T 16886.18-2011 醫療器械生物學評價 第18部分：材料化學表征；rGB/T 16886.19-2011醫療器械生物學評價 第19 部分：材料物理化學、形態學和表面特性表征；sGB/T 16886.20-2015 醫療器械生物學評價 第20 部分：醫療器械免疫毒理學試驗原則和方法。

2.進行化學表征的意義

從以往的經驗來看，新型的醫療器械生物相容性主要是通過體內的生物相容性測試來評估。這項測試主要關注的是設備組件或者器械中的可提取物，是否會在動物系統中產生刺激、損害或毒性作用。然而，隨著更加靈敏的分析設備和分析方法的出現，這項測試已經不能夠滿足監管機構對醫療器械生物相容性研究越來越高的要求。所以根據GB/T 16886第18 部分的建議，目前普遍能夠接受的最合理的方式是在動物實驗開始前，對材料進行化學表征，并比較它們和現有的臨床材料之間的差別，通過對材料的分析，來檢測可能遷移到患者體內的化學物質和類型。最后通過對這些化學物質的毒理評估，并且結合體內測試的數據，來更好的評估整體的生物相容性。

3.化學表征的步驟

3.1 步驟1- 定性信息

監管部門要求對材料或器械及其預期目的進行描述。研究者在對材料或器械進行鑒定危害成分和風險評估之前，需要對其進行詳細的定性描述，描述包括但不限于如供應商名稱、通用名稱、化學名稱、硬度、柔韌性化學種屬以及其他的信息，另外對其用途也應進行適當的描述。通常來講，這部分信息最好從原料供應商處獲得，任何加工添加劑（例如脫模劑）的信息還需要從制造環節中的有關人員（包括加工商和組件制造商）處獲得，更多的信息和數據可以大大降低所需要的材料化學表征測試項目。事實上，GB/T 16886 第18 部分也明確指出醫療器械制造商需要收集盡可能多而且足夠的信息，以鑒別材料化學組分可能引起的全部毒性危害，并進行風險評定。

3.2 步驟2- 材料等同性

醫療器械可以是一個企業自己已有的產品，也可以是從競爭對手獲得的商業化產品。如果能夠得到已有的數據支持，可以大大降低走彎路的可能性。研究者甚至可以以一種非常簡單的方式，如將醫療器械和已知的材料信息共同羅列在一個電子表格或者數據庫中進行評估，如果得到的信息足夠多，研究者可以直接將信息交由毒理學家進行風險評估。因此材料等同性最大的挑戰就是獲得相關的信息和評估其完整性，如同定性信息，獲得更多的數據不僅能夠讓研究者少走彎路，也能讓企業節約很多資源。

3.3 步驟3- 定量信息

當定性信息不夠充分使得毒理學分析無法真正進行時，研究者應當設計完整的實驗方案對材料進行分析以得到材料的化學成分、添加劑、殘留物、雜質及浸出物等信息。

3.4 步驟4- 定量風險評估

在得到化學物質實際的暴露量時，研究者應進行風險評估來確認材料中的該化學物質是否對人體會產生危害。風險評估工作一般需要由毒理學家完成。詳細的評估過程可以參考GB/T 16886 系列標準的第17 部分。

3.5 步驟5- 估計臨床接觸的化學物

此評估是根據臨床接觸的情況，測定化學物質的接觸程度并預估其接觸總量。所用的浸提條件應形成文件并進行論證。

4.定性和定量分析過程

4.1 信息收集

醫療器械所使用材料的化學表征是從收集材料的信息、化學成分的描述、組成成分的識別和用途開始，在得到這些信息后，研究者才能為材料設計定制化的可提取物和浸出物研究方案。在GB/T 16886 系列標準第18 部分章節7.2中已經列舉了常用的分析參數和試驗方法學，研究者應根據材料的性質選擇合適的分析方法。

4.2 方案設計

可提取物和浸出物測試的目的不僅是為了確保醫療器械的安全性，也是為了確認在制造過程中不會影響醫療器械的生物相容性。如果工藝助劑、脫模劑、潤滑劑和其他添加劑，以及清洗劑和消毒劑等和人體接觸時可能會產生負面影響，對人體產生危害，那么在設計實驗方案時，一般需要選擇最終的產品，而不是工藝中間體。

4.3 實驗過程

樣品溶液的制備方法可以參考GB/T 16886 系列標準第12 部分所推薦的方法。第18 部分對可提取物的定義是用極端條件從一個器械中獲得的化學物質，因此在實際研究中可以選用更強的提取溶劑和更高的提取溫度來加快提取效率。研究者要注意長期接觸的器械和永久性植入物，在37?C 條件下測試可能不足以代表器械生命周期中可遷移的化學物質，在這種情況下，可以進行穩定性放置來監控效期內的化學物質。 選用的提取條件也不能過于苛刻，以不破壞材料的結構為宜。

除了提取條件，測試材料和提取溶劑的比例也必須進行合理的選擇。第12 部分建議使用面積和提取溶劑的比確定提取溶劑的體積，在無法計算面積時，可以選擇質量體積比。研究者可以根據實際情況設立合理的提取條件。如果醫療器械是由多個材料組裝而成時，可以針對最終器械的每個單一特定材料分別進行分析。

提取溶劑的選擇也必須合理并具有代表性。提取溶劑應不破壞材料的結構，如果提取溶劑過于嚴苛，有可能發生聚合物部分溶解的現象，不過在某些特定情況下（測試材料的元素），溶解也是能夠被接受。第12 部分建議使用極性和非極性的溶劑進行提取，對于特殊的化學物質，也可采用混合的極性溶劑進行提取。材料的預處理如滅菌等過程會顯著影響其化學組成，因此在研究時必須使用處理后的材料。

提取后的樣品必須使用多種分析技術來定性和定量其中的可提取物，單一的分析方法是不能夠檢測出所有被提取出來的化學物質。無機化合物中的金屬元素一般采用電感耦合等離子體-質譜法或發射光譜法（ICP-MS/OES）進行檢測；鹵素采用離子色譜進行檢測（IC）；有機化合物采用色譜分析儀器如氣相（GC）和高效液相色譜法（HPLC）進行分析。對于某些特殊的化合物，需要采用更加靈敏和專用的分析方法，如來自彈性體中的致癌物亞硝胺或來自全氟聚合物中的全氟羧酸。

由于在定性信息步驟中無法得到降解產物或無意添加的雜質，并且在評估過程中也不可能得到所有化學物質的確切信息，因此在化學物質鑒定過程中可以對特征峰進行分類。一般可以為化學物質分配如下幾種鑒定狀態：已確認- 最佳的鑒定，表明化學物質的保留時間、質譜碎片等與對照品完全一致；可信的或暫定的——只能得到化學物質的部分信息，如確定一個可信賴的結構；未知的——一般只能得到色譜信息的化學物質，沒有足夠的信息進行定性分析。

5.影響材料化學譜圖的因素——以塑料材料（聚合物）為例

塑料材料在化學物質、輻射或氧氣下暴露會影響其強度、靈活性、外觀、顏色、尺寸或重量。企業如果想要用聚合物來生產醫療器械，那么應該及時的詢問他們的供應商來獲得該聚合物的抗性數據和參考的測試方法。另外在一次性使用的醫療器械滅菌過程中，有兩種比較重要的方式會影響到塑料材料：環氧乙烷和電離輻射（β 和γ 射線）。雖然γ 輻射在ISO 11137 中有描述，必須驗證以保證微生物污染的水平在特定限值內，但是在GB/T 16886 中，并沒有提到如何對多少劑量下的γ 射線能保證聚合物的結構或輻照后的遷移物在允許范圍內進行驗證。大多數聚合物在γ射線下可以被分解成低分子量的分子，材質中存在的色素、潤滑劑和玻璃纖維等添加劑的存在，會使塑料對γ 輻射有不同的反應，研究者在進行風險評估時應充分考慮到這些因素。

6.結束語

GB/T 16886 系列標準作為醫療器械行業的重要標準，每個企業都應該嚴格遵守該系列標準對醫療器械進行生物學評價和材料化學表征。醫療器械作為對人生命息息相關的產品，其風險不應被低估，安全性必須能夠得到充分保證，而材料化學表征作為風險評估管理中最重要的部分之一勢在必行。監管部門、醫療器械管理部門的標準審核專家、企業、檢測機構、認證機構等所有相關方需要通力合作，比如定期舉行研討會讓行業各方進行溝通探討和分享經驗，共同來提升對GB/T 16886 系列標準整體的認知和技術水平，提高醫療器械行業的總體質量，為人類健康作出貢獻。